HIF——缺氧誘導因子，一個讓大眾甚至醫(yī)學界人士都感到陌生的詞匯，成為2019年諾獎的“新寵”。

近日，瑞典諾貝爾委員會宣布2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲獎名單，三位科學家因“發(fā)現(xiàn)細胞如何感知和適應氧氣供應”獲此殊榮。

三名獲獎者對HIF的重大基礎發(fā)現(xiàn)，不僅為貧血、心血管疾病、肺部、黃斑退行性病變及腫瘤等多種疾病打開了臨床治療新世界的大門，更重要的是，基于此研究誕生的全球首個低氧通路新藥——羅沙司他已在中國作為1.1類新藥獲批上市，這無疑給中國新藥研發(fā)打了一劑“強心針”。

消息一出，業(yè)內(nèi)沸騰?！癏IF居然獲諾獎，太不可思議了！”國內(nèi)一家創(chuàng)新藥企業(yè)掌舵人曾有過操作HIF項目的經(jīng)驗，他表示“因為其操作十分特殊，現(xiàn)在想起來還記憶猶新?！?/p>

“這是個無氧細胞培養(yǎng)箱，估計沒多少人見過。二十年前我在Sugen啟動HIF項目時買過一個，使用這個系統(tǒng)超級復雜，還去廠家接受了專門的培訓，全公司就我一個人會用。當時是HIF一個非常冷門的通路，沒想到這個領域今年居然拿到諾獎?！彼麑ν顿Y界坦陳。

揭秘生命之“氧”，

三位牛人什么來頭？

每個人都離不開氧氣，但人們對于氧氣的需求，卻又必須達到一個微妙平衡。缺乏氧氣，會窒息而死；氧氣過多，又會中毒。

在眾多基礎醫(yī)學研究中，人體內(nèi)部的氧氣調(diào)節(jié)機制一直是重點。幾個世紀以來，人們已經(jīng)對氧的重要性有所了解，但細胞如何適應氧水平的變化一直是未知的。直至三位科學家的研究成果公布，才得以一探究竟。

此次獲獎科學家兩位來自美國，一位來自英國。分別是哈佛醫(yī)學院達納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的格雷格· 塞門扎（Gregg L. Semenza）。

威廉·凱林1957年出生于美國紐約，以學霸級的表現(xiàn)在杜克大學獲得數(shù)學與化學碩士學位。他曾在約翰·霍普金斯大學以及波士頓的丹娜法伯癌癥研究院接受了內(nèi)科與腫瘤學方面專業(yè)訓練。

1992年，威廉在丹娜法伯癌癥研究院建立了自己的獨立實驗室。在多種疾病中，他的團隊都發(fā)現(xiàn)了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。

彼得·拉特克利夫1954年出生于英國蘭開夏郡，后進入英國劍橋大學岡維爾與凱斯學院攻讀醫(yī)學，并在牛津大學接受腎臟學方面的專業(yè)訓練，特別著重于腎臟氧合作用，主要以對缺氧的研究知名。1989年，他建立了一個新實驗室從事細胞氧傳感途徑的研究。人類目前對缺氧的大部分理解是來自Ratcliffe實驗室。

格雷格·塞門扎1956年生于紐約，在哈佛大學獲得生物學學士學位，隨后在賓夕法尼亞大學醫(yī)學院獲得了碩士與博士學位，并受訓成為一名兒科專家。他在約翰·霍普金斯大學接受博士后訓練，并在那里建立起一個獨立研究組。1999年，他成為約翰·霍普金斯大學全職教授，并從2003年開始擔任該校細胞工程研究所血管研究項目主管。

揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎科學上有價值，還有望帶來創(chuàng)新療法。簡單來說，三位科學家此次獲獎，就是因為他們的研究解釋了為什么對人類以及絕大多數(shù)動物而言，氧氣是那么的重要。

臨床轉化“經(jīng)典之作”：

全球首創(chuàng)貧血新藥在中國上市！

讓人欣喜的是，這一來自實驗室的革命性研究成果，已有臨床應用造福人類。

就在今年7月，新英格蘭醫(yī)學雜志上刊登了兩項由上海瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授發(fā)起的腎性貧血新藥—羅沙司他的臨床試驗，即是得益于三位科學家的基礎研究。

歷時8年，克服重重困難，陳楠教授帶隊對于低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）-羅沙司他治療慢性腎臟?。–KD）患者腎性貧血進行了多中心、大規(guī)模全國臨床研究、確認療效，完成了該藥的II期及III期臨床試驗，推動了藥監(jiān)局的審批。

2018年12月18日，國家1.1類創(chuàng)新藥、全球首個口服HIF-PHI類藥物——羅沙司他（商品名：愛瑞卓?）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準，用于慢性腎臟?。–KD）透析患者的貧血治療。

值得一提的是，超越美國、日本及歐洲，羅沙司他的獲批實現(xiàn)了三“首” 的創(chuàng)新突破，成為首個采用全球創(chuàng)新機制HIF（低氧誘導因子）、首個中國本土孵化、首個率先在中國獲批的國際首創(chuàng)原研藥。

2019年8月，該藥在中國獲批新適應癥，用于非透析依賴性慢性腎病（NDD-CKD）的貧血治療。這標志著，羅沙司他在中國率先實現(xiàn)透析與非透析慢性腎臟病貧血患者的全面應用。今年9月，羅沙司他又在日本獲得批準。

目前，羅沙司他正被開發(fā)用于多種類型貧血的治療。比如治療骨髓增生異常綜合征（MDS）相關貧血在美國和歐洲處于III期臨床開發(fā)階段，在中國處于II/III期臨床開發(fā)階段；治療化療誘導性貧血（CIA）在美國處于II期臨床開發(fā)階段。

可以說，這是基礎研究向臨床應用轉化的經(jīng)典之作。“該藥具有全新機制，為腎性貧血治療里程碑式的新型藥物！”陳楠教授在接受媒體采訪時毫無掩飾對三名諾獎得主的感謝。

而該藥在中國的首發(fā)上市，意味著我國首次成為全球首批First-in-class原創(chuàng)新藥的國家，這在新藥注冊史上具有里程碑意義。

國內(nèi)這些藥企悄然布局，

一大波VC/PE要來了？

諾貝爾獎見證了人類改變世界、改變自身生存和生活狀況的探索歷程。大概率下，某一領域獲得諾貝爾獎，都會極大促進該領域的發(fā)展。

此次諾獎研究貢獻了幾個重要的新藥靶點，包括EPO、HIF、VHL等，還間接貢獻了一些抗新生血管生成的靶點，比如VEGF。涉及的領域包括貧血、腎病、腫瘤等。

而針對HIF通路的藥物研發(fā)，國內(nèi)多家藥企早已悄然布局，包括恒瑞醫(yī)藥、三生制藥、東陽光藥在內(nèi)的多家在HIF-PHD抑制劑的研發(fā)上均有布局。

投資界了解到，目前恒瑞醫(yī)藥的DDO-3055和東陽光藥的HEC53856已經(jīng)開始了1期臨床，杭州安道的AND017獲批臨床，三生制藥的產(chǎn)品正在進行臨床審評審批。

而HIF抑制劑腫瘤適應癥的臨床正在開展。HIF具有的促進血管生成和細胞增殖的作用使其成為潛在的抗腫瘤治療靶點。目前，針對HIF-1α和HIF-2α的特異性抑制劑正在進行腫瘤適應癥的早期臨床，HIF有望成為抗腫瘤藥物的潛在靶點。

作為HIF的下游蛋白，康弘藥業(yè)的抗血管生成藥物VEGFR-抗體融合蛋白（KH903）正在進行多項腫瘤適應癥的臨床，也是抗腫瘤治療的熱門靶點。