過去若干年，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)存在一條顯著暗線：“20年效應(yīng)”。

具體來說，從仿制藥、原研藥到生物藥的躍遷過程中，中國和西方尤其是美國的差距大致都是20年。這系由先天根基以及藥品研發(fā)規(guī)律所決定，同時(shí)也與發(fā)明專利20年保護(hù)期有莫大關(guān)系。

因循這一暗線，在不同的“勢能命運(yùn)”牽引下，本土制藥公司從小到大、從分散到集中、從仿制到原研、從化學(xué)到生物，逐漸分層排序形成了中國品牌矩陣。

其中，恒瑞醫(yī)藥(SH:600276)作為最具韌性的中國制藥公司之一，正逐步走入創(chuàng)新藥階段，上市20年來終成A股醫(yī)藥龍頭，共計(jì)為投資者帶來超過200倍的驚人收益回報(bào)（截至2021年1月12日）。

世間自古高處不勝寒。每一輪基礎(chǔ)科學(xué)進(jìn)步引發(fā)的范式轉(zhuǎn)折，無不對既有利益格局造成巨大沖擊。在具有劃時(shí)代意義的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”浪潮鼓舞以及產(chǎn)業(yè)資本催發(fā)下，過去十余年間，一大批遠(yuǎn)走海外的華人生物醫(yī)藥科學(xué)家紛紛選擇回國創(chuàng)業(yè)，迄今他們所創(chuàng)設(shè)的生物醫(yī)藥公司已經(jīng)紛紛登陸中國上市公司名錄之中，比如：

藥明康德(SH:603259) 李革與趙寧夫婦；

貝達(dá)藥業(yè)(SZ:300558) 丁列明；

百濟(jì)神州(NASDAQ:BGNE)王曉東；

歌禮生物(HK:01672)吳勁梓；

信達(dá)生物(HK:01801)俞德超；

微芯生物(SH:688321) 魯先平；

再鼎醫(yī)藥(NASDAQ:ZLAB)杜瑩；

……

這些正逐漸與時(shí)代產(chǎn)生共振的人與公司，能否通過對“20年效應(yīng)”的抹平，最終將恒瑞醫(yī)藥攆下“鐵王座”？

謹(jǐn)從2021元月當(dāng)下的現(xiàn)實(shí)路徑上看，問題的答案并不樂觀。在我們的觀察看來，對這一科學(xué)家群體最大的擾動(dòng)之一，在于對資本的認(rèn)知以及人性的搖擺。至于如何穿越擾動(dòng)激流，至少要在本文涉及的以下兩個(gè)問題上保持清醒。

1、保持資本克制以穿越人性周期

投資界網(wǎng)站編著的《創(chuàng)投之巔 中國創(chuàng)投精彩案例》一書中說到，“沒有人知道，在‘中國天使標(biāo)簽’的背后，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)和天使投資人相互扶持走過多少夜路。”

資本“陪跑”企業(yè)成長，在充滿未知的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)里更是一種天然慣性。

最典型的案例，莫過于高瓴資本8次投資成立10年、虧損超百億的百濟(jì)神州，其涵蓋A輪、B輪以及上市后的戰(zhàn)略融資、定增項(xiàng)目等，系其唯一的全程投資機(jī)構(gòu)。特別是2020年7月，高瓴以不低于10億美元（折合人民幣約70億元）認(rèn)購了百濟(jì)神州募集資金20.8億美元的定增項(xiàng)目，成為全球生物科技領(lǐng)域最大規(guī)模的股權(quán)融資。 

圖1：百濟(jì)神州的融資歷史 來源：企查查

高瓴對百濟(jì)神州的投資，只是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的一重縮影。

根據(jù)萬得的VCPE庫統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，自2016年以來醫(yī)藥VC/pe融資金額及增速不斷攀升。2018年，國內(nèi)醫(yī)療健康行業(yè)融資額1034億元，同比增加145.6%，其中制藥、生命科技融資562.18億元，同比增長162%。 

圖2：2014-2018年醫(yī)藥VC/pe融資金額及增速 資料來源：萬得vcpe數(shù)據(jù)庫、中銀國際證券

另據(jù)億歐網(wǎng)發(fā)布的《2019全球醫(yī)療科技創(chuàng)新50》顯示，生物制藥（95億美元）、醫(yī)療IT（29.8億美元）、醫(yī)療器械（26億美元）、在線服務(wù)（9.49億美元）這四個(gè)子行業(yè)最為熱門，共獲得了130億美元的融資。其中，A輪、B輪融資事件占比較大，占總投資額的61.5%。

至于剛剛過去的2020年，這一產(chǎn)業(yè)的融資熱度，華平投資合伙人方敏曾如是說：“2020年上半年，醫(yī)療行業(yè)投資迎來蓬勃的春天。醫(yī)藥板塊在一級市場及二級市場都創(chuàng)出了歷史新高?！?/p>

資本對于中國創(chuàng)新藥的鼎力扶持，必須得到產(chǎn)業(yè)甚至全社會(huì)層面的感激。因?yàn)闆]有風(fēng)險(xiǎn)資本的遠(yuǎn)見，動(dòng)輒以數(shù)億元計(jì)的創(chuàng)新藥研發(fā)及臨床陷阱無法被填平。

但一樣必須要指出的是，資本兼具A和B“兩面性”，它們通過不斷投資各類所謂“獨(dú)角獸”，或在孵化其IPO上市后套現(xiàn)走人，或通過信息不對稱性布置套利棋局，也反映出了資本的逐利性。

眾所周知，新藥研發(fā)投入大、周期長、風(fēng)險(xiǎn)高，存在諸多不確定性。正因如此，資本得以利用信息的不對稱來實(shí)現(xiàn)利潤增厚。這點(diǎn)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域尤為常見。投資者經(jīng)常會(huì)看到，一款新藥在沒有全部完成三期臨床試驗(yàn)并獲批上市之前，相應(yīng)藥企的股價(jià)就會(huì)提前起飛的現(xiàn)象。

同時(shí)，新藥研發(fā)失敗、資本快速退出，使那些沉浸在上市公司所講的“故事”當(dāng)中的投資者虧損的案例，也不在少數(shù)。更何況，那些智商不在線的“皇帝新衣”之舉——比如2020年12月，沃森生物擬轉(zhuǎn)讓研發(fā)2價(jià)和9價(jià)HPV（宮頸癌）疫苗的子公司——上海澤潤事件（已夭折），便曾讓一眾中小投資者感到寒心。

另外，自主研發(fā)能力偏弱、只因傍上海外大鱷就成為10倍股的某疫苗公司，其估值問題也同樣階段性深受投資者質(zhì)疑。

過度估值問題，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域也普遍存在。最典型的現(xiàn)實(shí)狀況便在于業(yè)績與估值不相匹配式套利案例，只要餅畫得夠大，并總有“知其然不知其所以然”的投資者入甕。當(dāng)前PD-1賽道泡沫的階段性破碎，就是一個(gè)血淋淋的注腳。

總結(jié)來看，風(fēng)險(xiǎn)資本與創(chuàng)新藥存在先天血緣關(guān)系，善于使用資本同時(shí)在資本擾動(dòng)面前保持克制與定力，是當(dāng)今新一代生物醫(yī)藥上市公司挑戰(zhàn)“古典巨頭”恒瑞醫(yī)藥的必由之路。畢竟，掌舵恒瑞醫(yī)藥的孫飄揚(yáng)家族所穿越過的人性周期，是多數(shù)產(chǎn)業(yè)新貴所未曾見識過的。

2、回歸研發(fā)本質(zhì)以穿越產(chǎn)業(yè)周期

無論哪種技術(shù)路徑，對于創(chuàng)新藥公司而言，其存在的本質(zhì)，無不是以“解決臨床未被滿足的需求”為導(dǎo)向。簡而言之，就是“踏實(shí)做藥”——最樸素的4個(gè)字，卻有深刻內(nèi)涵。

【1】 榜樣的力量——以吉利德科學(xué)(NASDAQ:GILD)為例

舉賢不避外，盡管過去一年內(nèi)，吉利德科學(xué)股價(jià)在“新冠神藥”爭議的不斷發(fā)酵下，走出了過山車行情，迄今距高點(diǎn)已接近腰斬；但其作為全球市值最大的生物醫(yī)藥科技公司之一，它的模型價(jià)值不容抹煞。

吉利德科學(xué)全球一萬多員工中，有近一半是科學(xué)家?；趯τ谘邪l(fā)的偏執(zhí)式投入，只用了短短三四年的時(shí)間，便推出了“吉一代”到“吉四代”四款丙肝藥，覆蓋所有6種基因型丙肝病毒，將傳染病丙肝（HCV）的治愈率從50%提高到100%。

當(dāng)這些能夠迅速阻斷靶標(biāo)病毒的丙肝藥物推出市場后，吉利德賺得盆滿缽滿，甚至逼迫強(qiáng)生、默沙東等全球巨頭退出市場。因此，名聲大噪的吉利德科學(xué)，成為了全球丙肝治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的霸主。

然而，比壟斷市場更可怕的，是“市場沒了”。

由于吉利德科學(xué)的丙肝“神藥”徹底治愈了丙肝患者，使得市場萎縮，在短短幾年間業(yè)績大幅下滑，最終導(dǎo)致股價(jià)腰斬，成為醫(yī)藥界啼笑皆非的“傳奇故事”。

雖然吉利德科學(xué)“在讓別人無路可走的同時(shí)，也讓自己無路可走”。但這并不意味著，公司就會(huì)停止對尚未滿足的醫(yī)療需求的探索和研發(fā)。

攻克各類疾病的需求，既決定了吉利德需要不斷投入研發(fā)，也決定其需要堅(jiān)守“踏實(shí)做藥”的信念。

目前，吉利德的重點(diǎn)研究領(lǐng)域除了肝臟疾病的乙肝病毒（HBV）感染以外，還包括艾滋病毒（HIV/AIDS）、血液/腫瘤，心血管疾病和炎癥/呼吸系統(tǒng)疾病等。

在吉利德以達(dá)菲（奧司他韋）、Genvoya（艾考恩丙替片）、Sovaldi分別攻克流感病毒、艾滋HIV病毒、丙肝病毒之后，其多年自主研發(fā)的廣譜的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）同樣在不斷擴(kuò)展各類適應(yīng)癥的研發(fā)。

瑞德西韋的歷年專利申請之路：

2009年，申請治療登革熱和黃熱病專利；

2011年，申請治療附黏病毒科病毒感染疾病專利；

2015年，申請治療埃博拉病毒專利；

2016年，申請治療冠狀病毒科病毒（SARS、MERS）等專利；

2017-2018年，申請治療貓科冠狀病毒等專利；

2020年，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的臨床試驗(yàn)和治療等。

圖3：瑞德西韋藥物分子式 來源：網(wǎng)絡(luò)

【2】疾苦的召喚——以免疫療法為例

在免疫療法問世之前，惡性腫瘤患者深受手術(shù)、化療或者放療的痛苦折磨。免疫療法研發(fā)成功后，改變了這一切。

比如，大家熟知的PD-1/PD-L1抑制劑治療、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（簡稱CAR-T療法）就屬于腫瘤免疫治療的兩大治療機(jī)制，同時(shí)也是當(dāng)下資本市場追捧的熱點(diǎn)。

自2014年9月、12月，兩大PD-1單抗藥物：默沙東的Keytruda（K藥）和BMS（百時(shí)美施貴寶）的Opdivo（O藥）分別獲美國藥監(jiān)局（FDA）獲批上市后，羅氏—基因泰克、默克/輝瑞、阿斯利康三家巨頭的PD-L1藥物：T藥、I藥、B藥，也在2016年、2017年獲批上市。

醫(yī)藥的剛需性，全球人口老齡化進(jìn)程的加快，不斷變異、進(jìn)化的病毒挑戰(zhàn)，決定了只有持續(xù)研發(fā)新藥、攻克更多疾病，人類才能健康生存。同時(shí)，醫(yī)藥企業(yè)才能源源不斷的賺取利潤，再投入新的研發(fā)。

“臨床需求——研發(fā)新藥（賺取利潤）——臨床需求”，如此循環(huán)往復(fù)，推動(dòng)著醫(yī)藥企業(yè)“踏實(shí)做藥”。

【3】市場的褒獎(jiǎng)——以單抗藥物為例

從市場銷售的角度來看，具有先發(fā)優(yōu)勢的K藥和O藥推出市場后，短短幾年便成為全球十大暢銷藥物。至今，兩款藥物每年的全球銷售額仍舊達(dá)到近百億美元級別。

單抗藥物如此高額的回報(bào)，也讓國內(nèi)誕生了百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等研發(fā)驅(qū)動(dòng)型Biotech藥企，以及Big Pharma絕對龍頭恒瑞醫(yī)藥等，這些提前抓住機(jī)遇、布局單抗研發(fā)的公司，賺得盆滿缽滿。

例如，信達(dá)的信迪利單抗和恒瑞的卡瑞利珠單抗，2019年的銷售額均突破10億元。 

圖4：國產(chǎn)單抗上市情況 來源：公開資料整理

【4】政策的倒逼——以集采制度為例

《財(cái)富》雜志撰稿人、美國資深調(diào)查記者凱瑟琳·埃班撰寫的《仿制藥的真相》（英譯：Bottle of lies）一書中提到，“仿制藥是在品牌藥專利到期之后，合法仿制出來的廉價(jià)版本。據(jù)稱它的成分、效果與品牌藥幾乎一樣。仿制藥的廣泛應(yīng)用被譽(yù)為‘21世紀(jì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域最偉大的進(jìn)步’”。

雖然仿制藥占據(jù)了藥品市場近90%的份額，讓“幾百萬美國人買得起藥，看得起病”，但是凱瑟琳·埃班在文中指出了印度最大的仿制藥公司，通過“提交虛假數(shù)據(jù)，謊稱其藥物與品牌藥具有生物等效性”來欺騙全世界監(jiān)管者的丑聞。

實(shí)際上，這樣的惡劣行徑不只是在美國出現(xiàn)，國內(nèi)也有很多仿制藥企業(yè)因存在藥物數(shù)據(jù)造假被媒體曝光。

因此，同質(zhì)化嚴(yán)重、技術(shù)層次低、競爭惡劣的仿制藥市場，急需一場轟轟烈烈的改革，只有這樣，才能促使藥企“踏實(shí)”研發(fā)新藥——當(dāng)前備受矚目的集采政策正映射著這樣的邏輯。

的確，那些一直從事技術(shù)含量低、同質(zhì)化嚴(yán)重的低端仿制藥業(yè)務(wù)的傳統(tǒng)藥企，受集采的影響無疑最大。而對那些本身已經(jīng)提前布局創(chuàng)新藥，或者擁有雄厚資金、研發(fā)實(shí)力的仿制藥企業(yè)，就可以“轉(zhuǎn)危為機(jī)”，借勢加快轉(zhuǎn)型步伐。

例如，華東醫(yī)藥為了調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥，2020年已砍掉了6個(gè)低壁壘、低商業(yè)價(jià)值的仿制藥品種。  

圖5：華東醫(yī)藥的仿制藥研發(fā)管線 來源：公司財(cái)報(bào) 

【5】政策的鼓勵(lì)——以“搶首仿”為例

眾所周知，新藥研發(fā)逃不開高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的“雙十定律”（研發(fā)費(fèi)用10億美元，研發(fā)周期10年）。對于那些既沒有雄厚研發(fā)資金，又沒有足夠研發(fā)實(shí)力或者研發(fā)團(tuán)隊(duì)的仿制藥企業(yè)來說，直接選擇難啃的創(chuàng)新藥研發(fā)也不切實(shí)際。

圖6：藥物研發(fā)過程長、成功率低 來源：Harris Walliams middle market、平安證券研究所

因此，在新分子實(shí)體藥物研發(fā)成本和獲批難度加大，以及專利藥品失效高峰到來等因素下，優(yōu)先選擇向“首仿藥”轉(zhuǎn)型，會(huì)是穩(wěn)妥之法。 

在這方面，國家也出臺了政策鼓勵(lì)仿制藥企業(yè)“搶首仿”。

2020年9月11日，國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見稿）》，其中第十一條規(guī)定：“對首個(gè)挑戰(zhàn)專利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥品，給予市場獨(dú)占期，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在該藥品獲批之日起12個(gè)月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市?！?/p>

可以預(yù)見，未來國內(nèi)從事仿制創(chuàng)新me-too、me-better模式，甚至是做First in class（首創(chuàng)/同類第一）的“踏實(shí)做藥”的企業(yè)會(huì)逐漸增多。

3、誰有挑戰(zhàn)恒瑞醫(yī)藥的潛質(zhì)？

誰有挑戰(zhàn)恒瑞醫(yī)藥的潛質(zhì)？這一問題反映在投資視角內(nèi)，則可以換個(gè)不同問法：哪些藥企是真正“踏實(shí)做藥”的優(yōu)質(zhì)企業(yè)？

實(shí)際上，無論是輝瑞、默沙東、BMS等跨國巨頭，還是以恒瑞、貝達(dá)藥業(yè)等為代表的創(chuàng)新藥企，都為投資者創(chuàng)造了幾十倍甚至百倍的豐厚收益。這些優(yōu)質(zhì)企業(yè)的共同點(diǎn)，都在于它們擁有強(qiáng)勁的研發(fā)實(shí)力（至少擁有三款以上、具有巨大競爭力的重磅產(chǎn)品）。

最重要的是，資本市場更加青睞那些“踏實(shí)做藥”的優(yōu)質(zhì)企業(yè)。尤其是百濟(jì)、信達(dá)等由海歸科學(xué)家創(chuàng)立的“研發(fā)驅(qū)動(dòng)型”為主的Biotech龍頭藥企，投資者面對它們的高估值溢價(jià)時(shí)顯得更加寬容。

反過來，那些以營銷手段為主或者安于現(xiàn)狀、不求創(chuàng)新的醫(yī)藥企業(yè)，由于產(chǎn)品競爭力不強(qiáng)，都已經(jīng)或正在被投資者無情拋棄。

具體來看，對“踏實(shí)做藥”企業(yè)的判定標(biāo)準(zhǔn)，在我們看來需要遵守“以解決未被滿足臨床需求為導(dǎo)向”，也即是否以研發(fā)驅(qū)動(dòng)型為主。

通常，對醫(yī)藥企業(yè)“研發(fā)”角度的判定線索，可以參考這一模型：

（1）研發(fā)投入是否多年保持高額（資本化、費(fèi)用化），或者研發(fā)費(fèi)用率是否排名行業(yè)前列；

（2）研發(fā)管線是否豐富或者專注；

（3）在研產(chǎn)品是否以滿足市場需求為導(dǎo)向、稀缺性、差異化強(qiáng)；

（4）研發(fā)實(shí)力是否足夠強(qiáng)（研發(fā)周期）；

（5）是否擁有完整的、專業(yè)的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)。

參照模型，我們就會(huì)有大致的研究思路。

如果以（1）為標(biāo)準(zhǔn)，我們可以篩選出“研發(fā)費(fèi)用/研發(fā)投入占比”排名前列的公司。

例如，國內(nèi)研發(fā)投入最多的Biotech龍頭百濟(jì)神州，研發(fā)費(fèi)用遠(yuǎn)高于“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥。同時(shí)，百濟(jì)擁有替雷利珠單抗、澤布替尼等商業(yè)化產(chǎn)品，以及9款授權(quán)引進(jìn)的藥品和候選藥物產(chǎn)品，共計(jì)超過50項(xiàng)正在進(jìn)行或即將進(jìn)行臨床試驗(yàn)的豐富研發(fā)管線。在良好的預(yù)期下，雖然百濟(jì)七年累計(jì)虧損超過130億元，總市值仍高達(dá)1600多億港元。 

圖7：國內(nèi)重點(diǎn)創(chuàng)新藥企的研發(fā)費(fèi)用情況來源：Insight數(shù)據(jù)庫 

如果以（2）和（3）為標(biāo)準(zhǔn)，可以參考歌禮制藥（解決抗病毒、癌癥、脂肪肝病三大尚未被滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域）；在肺癌領(lǐng)域?qū)Ｗ?7年的貝達(dá)藥業(yè)；專注于腫瘤、代謝疾病和免疫性疾病三大治療領(lǐng)域原創(chuàng)新藥研發(fā)的微芯生物等。

而（4）（5），則可以查看研發(fā)人員/管理人員/銷售人員的數(shù)量/占比、團(tuán)隊(duì)實(shí)力如何等。

比如，目前百濟(jì)神州總?cè)藬?shù)超過3000人，其中研發(fā)、臨床人員超過300、1000人（臨床人員60%以上在中國，其余人員在歐洲、美國、澳大利亞等），擁有國內(nèi)最大的腫瘤臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)。其核心管理人員均具有海外留學(xué)和豐富的工作經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)始人王曉東院士是世界著名的癌癥領(lǐng)域科學(xué)家。 

以上，誰能打敗恒瑞醫(yī)藥這個(gè)命題已經(jīng)顯得不再重要——無論從社會(huì)公益維度，還是一二級市場投資維度，我們所期待的不是誰打敗恒瑞，而是涌現(xiàn)出更多的恒瑞。